Билиарный цирроз печени - симптомы и лечение

Хроническое воспаление мелких внутрипечёночных желчных протоков (ПБХ) нередко заменяет здоровые клетки печени фиброзной тканью и медленно прогрессирует. Это аутоиммунное заболевание, которое означает, что иммунная система организма разрушает его собственные ткани. Если не обращаться за помощью, болезнь переходит в билиарный цирроз.

Желчный проток в норме и при воспалении

Билиарная (желчевыделительная) система играет важную роль в процессе пищеварения. Она включает в себя желчные протоки, желчный пузырь и служит для доставки желчи (секрета клеток печени) в двенадцатиперстную кишку для расщепления и усвоения жиров.

Билиарная (желчевыделительная) система

До 2014 года это заболевание носило название первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Однако совет управляющих Европейской и Американской ассоциаций по изучению болезней печени одобрил новое название — первичный билиарный холангит. Холангит — это воспаление желчных протоков, а цирроз — последняя стадия болезни, когда из-за продолжительного поражения желчных протоков происходит разрушение клеток печени и рост соединительной ткани.

Основные симптомы ПБХ — сильный зуд кожи и быстрая утомляемость. На поздних стадиях заболевания появляется желтуха. Основные диагностические показатели — это маркеры холестаза (замедление или полное прекращение отделения желчи): повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы и печёночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также обнаружение в крови антител к митохондриям (АМА).

Распространённость первичного билиарного холангита варьируется от 1,9 до 40,2 случаев на 100 000 человек по разным оценкам. Чаще всего заболевают женщины, в 95% случаев — в возрасте от 30 до 65 лет. Самой молодой пациенткой с диагностированным ПБХ считается 15-летняя девушка. В последнее время отмечается увеличение заболеваемости у мужчин.

Причины развития первичного билиарного холангита пока неизвестны. Известно, что это заболевание может быть наследственным. Один из факторов, предшествующих болезни, это генетическая предрасположенность, возможно, связанная с Х-хромосомой. Согласно статистике, у 1-6 % пациентов как минимум один член семьи страдает этим заболеванием (чаще всего в парах мать-дочь и сестра-сестра). Вероятность обоих близнецов заболеть первичным билиарным холангитом составляет 63%. В отличие от большинства других аутоиммунных заболеваний ПБХ не связан с определенными аллелями основного комплекса гистосовместимости (большая группа генов, играющая важную роль в иммунной системе).

Развитию болезни способствуют и факторы окружающей среды, которые, в случае наличия предрасположенности, вызывают хроническое иммунопатологическое повреждение эпителия желчных протоков, последующее снижение выделения желчи, разрушение желчных протоков и прогрессирующий билиарный фиброз.

К рисковым средовым факторам относятся:

• инфекции мочевыводящих путей;
• злостное курение;
• ксенобиотики (чужеродные для организма химические соединения), подвергающиеся метаболизму в печени: фармакологические препараты (все лекарства являются чужеродными для человека) и пестициды.

Если у вас есть подозрения на схожие симптомы, обязательно обратитесь к врачу. Самолечение может принести вред вашему здоровью!

По статистике, у четверти пациентов с первичным билиарным холангитом могут отсутствовать симптомы на протяжении длительного времени. Для этой группы людей ПБХ обнаруживается только путем изменений в анализах крови. У большинства пациентов слабые симптомы появляются через 2-4 года после начала заболевания.

Клинические признаки могут проявляться на любой стадии болезни. Симптомы часто развиваются незаметно. Начинается с зуда кожи и чувства усталости. Усталость и слабость могут беспокоить более 50% пациентов с ПБХ, мешая им вести нормальный образ жизни. Степень утомляемости не зависит от изменений в печени. Интенсивный кожный зуд, особенно ночью, лекарства и другие заболевания могут усугублять слабость.

Кожный зуд чаще усиливается ночью и наблюдается в 70% случаев. Хотя зуд может появиться на любой стадии болезни, он иногда уменьшается даже при прогрессировании ПБХ.

Главные симптомы:

• боль или дискомфорт в правом подреберье проявляется в 10% случаев;
• увеличение печени выявляется при осмотре у 25% больных;
• увеличение селезенки — у 15%;
• гиперпигментация — у 25%;
• ксантелазмы и желтуха — у 10%.

Появление ксантом (жировых бляшек и узелков на коже) и ксантелазм (новообразования на верхнем веке) связано с гиперхолестеринемией. Они обычно появляются вокруг глаз и на суставах.

Ксантелазма

У многих пациентов с ПБХ наблюдается сухость глаз, рта и влагалища, что может быть связано с синдромом Шегрена. В этом случае требуется консультация специалистов других областей медицины.

У четверти пациентов с первичным билиарным холангитом могут иметь место симптомы Рейно — спазм мелких артерий. Спазм сопровождается изменением цвета пальцев и неприятными ощущениями.

Симптом синдрома Рейно

У 20-70% пациентов желтуха начинается через 6 месяцев до 2 лет после начала зуда. Далее развиваются все симптомы цирроза печени: асцит, варикозное расширение вен пищевода, печеночная энцефалопатия.

Асцит

Хронический холестаз может привести к дефициту желчных кислот, необходимых для переваривания жиров. Пациенты с ПБХ могут столкнуться с диареей, потерей веса и другими проблемами.

Часто наблюдается недостаток витаминов (А, D, Е, К) и кальция, что может вызвать трофические изменения на коже, проблемы с зрением, развитие остеопороза и геморрагический синдром.

Механизм развития первичного билиарного холангита довольно сложен, однако его понимание является ключевым для предоставления квалифицированной помощи пациентам с данной патологией. В этот процесс вовлечены аутоиммунные процессы, внутрипеченочный холестаз, генетические и окружающие факторы.

Основным показателем развития аутоиммунных процессов в патогенезе являются антимитохондриальные антитела (АМА), которые ошибочно направлены против внутренней мембраны митохондрий холангиоцитов (клеток эпителия желчных протоков). Хотя эти антитела неспецифичны для первичного билиарного холангита, они обнаруживаются у 95% пациентов с данной патологией.

Митохондрии в клетке. Строение митохондрий.

Используя метод молекулярного клонирования, был выделен основной антиген — комплекс кетоацидодегидрогеназных мукопротеинов OADC, а именно Е2-субъединицы пируватдегидрогеназного комплекса (PDC-E2), к которому обращены специфические для первичного билиарного холангита аутоантитела АМА-M2. Данный комплекс, состоящий из пептидов, провоцирует иммунный ответ. Однако точно неизвестно, что именно стимулирует иммунный атаку на желчные протоки.

«Мишенью» для иммунного ответа и воспалительной реакции в случае первичного билиарного холангита является эпителий желчных протоков (холангиоциты). Антимитохондриальные антитела связываются с их апикальной мембраной, на которой находятся белки HLA II класса, что приводит к активации Т-лимфоцитов (CD4+ Т-лимфоцитов — хелперов, специфических для PDC-E2). Т-лимфоциты повреждают эпителиоциты желчных путей и стимулируют выработку провоспалительных цитокинов: интерлейкина 2 (ИЛ-2) и интерферона гамма (ИФНг), что вызывает разрушение эпителия желчных протоков через активацию процесса апоптоза.

Патогенез первичного билиарного холангита

В результате разрушения желчных протоков нарушается нормальное образование и выведение желчи, что приводит к развитию холестаза. Для первичного билиарного холангита характерен внутрипеченочный, межлобковый холестаз, вызванный уничтожением межлобковых желчных протоков и их постепенным исчезновением.

Накопление в печени токсичных желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые обычно выводятся желчью, приводит к некрозу печеночных клеток. Кроме того, желчные кислоты вызывают усиленный апоптоз гепатоцитов и холангиоцитов. Это приводит к хроническому воспалению клеток печени, образованию рубцов в перипортальных областях, развитию фиброза и, в конечном итоге, циррозу печени. При развитии цирроза воспалительная реакция в клетках уменьшается.

В 2012 году японские ученые предложили следующую классификацию первичного билиарного холангита [.

По клиническим особенностям:

1. Бессимптомная стадия (б-ПБХ). На данной стадии отсутствуют признаки поражения печени.
2. Симптоматическая (продвинутая) стадия (с-ПБХ). Есть признаки поражения печени.
3. 2.1 Симптоматическая безжелтушная (с1-ПБХ). Ставят при билирубине в сыворотке крови < 35 мкмоль/л (< 2,0 мг/дл).
4. 2.2 Симптоматическая желтушная (с2-ПБХ). Ставят при повышении билирубина в сыворотке крови ≥ 35 мкмоль/л (≥ 2,0 мг/дл).

Особые формы первичного билиарного холангита:

• Ранний ПБХ: наличие в крови AMA при нормальных функциональных пробах печени и без симптомов ПБХ. Гистологические изменения незначительны или отсутствуют.
• Атипичный ПБХ (аутоиммунный холангит, аутоиммунная холангиопатия): клиническая картина ПБХ при отсутствии AMA и наличии высокого титра AНA (антинуклеарных антител).
• AMA-негативный ПБХ: наличие биохимических и гистологических признаков холестаза при отсутствии AMA.
• Синдром перехлёста ПБХ-АИГ (АИГ — аутоиммунный гепатит): пациенты с ПБХ с клинико-гистологическими, серологическими признаками аутоиммунного гепатита и повышенной активностью аминотрансфераз.

Морфологическая классификация первичного билиарного холангита (по данным гистологического обследования):

• I стадия (дуктальная) — аутоиммунная прогрессирующая деструкция внутрипечёночных желчных протоков с повреждением желчных канальцев, портальный гепатит. Клинически может никак не проявляться, возможна быстрая утомляемость.
• II стадия (дуктулярная) — хронический внутрипечёночный холестаз. На данной стадии, как правило, появляется кожный зуд. Пролиферация новых желчных протоков, перипортальный гепатит, ступенчатые некрозы.
• III стадия — гепатоцеллюлярные повреждения, дуктопения (синдром исчезающих желчных протоков), лобулярные (дольковые) некрозы, септальный фиброз. Клинически нарастает интенсивность кожного зуда, быстрой утомляемости, присоединяются симптомы, связанные с нарушением функции печени.
• IV стадия — фиброз и формирование септ. Прогрессируют симптомы и осложнения цирроза печени, исчезают мелкие желчные протоки.

Здоровая печень и цирроз

Клиническая классификация профессора Хюбшера С. Г. (Hubscher S. G., 2000):

• Ранняя стадия соответствует I-II гистологическим стадиям. Отмечаются характерные клинические проявления (утомляемость, зуд, иммунные синдромы). Уровни щелочной фосфатазы, ГГТП и IgM повышены. В диагностическом титре определяются антитела к митохондриям (AMA). Гистологически перипортальный фиброз не выявляется или он слабо выражен.
• Промежуточная стадия соответствует II-III гистологическим стадиям. Наблюдаются те же лабораторные и клинические проявления. Гистологически можно отметить начинающийся мостовидный фиброз.
• Поздняя стадия соответствует III-IV гистологическим стадиям. Развивается желтуха, асцит, повышается давление в системе воротной вены. В лабораторных анализах крови повышены уровни билирубина, гамма-глобулина, падает уровень альбумина и протромбинового времени, которое указывает на скорость и качество свёртывания крови (за счёт снижения белково-синтетической функции печени).

На практике морфологической классификацией ПБХ пользуются очень редко, т. к. это требует инвазивного вмешательства (биопсии печени). В связи с этим чётко сопоставить клинические проявления со стадиями морфологического процесса сложно.

Существуют две основные категории осложнений при первичном билиарном циррозе:

1. Осложнения, связанные с холестазом.
2. Осложнения, связанные с циррозом печени.

Осложнения холестаза

Дерматит. Может появиться при усиленном зуде кожи, когда пациенты царапают ее, вызывая воспаление и раздражение. Часто дерматит осложняется бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией.

Остеопороз. Развивается у примерно 25-35% пациентов с ПБЦ из-за нарушения всасывания витамина D и кальция в тонком кишечнике и потери плотности костной ткани. Прогрессирование остеопороза может привести к остеомаляции, увеличивая риск переломов костей. В настоящее время тяжелые стадии остеопороза редко встречаются, в основном у больных с циррозом печени, находящихся на постели. Клинически проявляется боль в костях и спонтанные переломы позвоночника и ребер.


Остеопороз

Мальабсорбция (нарушение питательных процессов в тонком кишечнике). Клинические симптомы мальабсорбции возникают из-за нарушения желчной секреции и недостаточной работы поджелудочной железы. Желчь попадает в двенадцатиперстную кишку и расщепляет пищу на более мелкие компоненты, которые затем всасываются в кровь.

При холестазе желчные кислоты в кишечном просвете недостаточны для правильного пищеварения и всасывания жиров. Пациенты жалуются на ночную диарею, объемный пенистый стул, снижение веса при высокой калорийности пищи, дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), что вызывает различные нарушения:

• дефицит витамина A может привести к ухудшению зрения в темноте;
• дефицит витамина E вызывает тромбоцитопению и неврологические нарушения;
• дефицит витамина K может привести к коагулопатии.

Гиперхолестеринемия. Уровень липидов в крови значительно повышен у больных с первичным холангитом, но риск развития атеросклероза не возрастает.

Желчнокаменная болезнь. Желчнокаменная болезнь встречается у 40% пациентов с ПБЦ. Изменения в составе и свойствах желчи приводят к образованию камней в желчном пузыре и протоках. Пациенты могут испытывать боли в правом подреберье, тошноту, горечь во рту, а также могут развиться острые приступы с механической желтухой.


Желчнокаменная болезнь

Осложнения цирроза печени

Варикозное расширение вен пищевода и кровотечения. Варикозное расширение вен пищевода происходит из-за портальной гипертензии, вызванной нарушениями кровотока в сосудах, что может привести к кровотечению и к смертельным последствиям. Кровотечения из варикозно расширенных вен могут возникать на ранних стадиях болезни при ПБЦ.


Варикозное расширение вен пищевода

Асцит и спонтанный бактериальный перитонит. Асцит и спонтанный бактериальный перитонит происходят также из-за портальной гипертензии и могут быть фатальными, если не получат лечение. Симптомы включают общее ухудшение самочувствия, лихорадку, усиление печеночной энцефалопатии и боли или дискомфорт в животе.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ). Это обратимые неврологические изменения, которые возникают из-за прогрессирования печеночной недостаточности. От легкой до тяжелой стадии, симптомы могут варьировать от латентных до серьезных. Латентная ПЭ может быть незаметной клинически, и диагностировать ее можно только с помощью специальных тестов.

При прогрессировании ПЭ появляются поведенческие изменения, такие как апатия, раздражительность, изменения сна, ухудшение памяти и интеллекта. Более тяжелые стадии характеризуются дезориентацией, эпизодами сознания и, наконец, ступором.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). Это самая частая злокачественная опухоль печени. Риск развития ГЦР у пациентов с первичным холангитом высок, как и у пациентов с другими формами цирроза. Мужской пол, а также недостаточный ответ на терапию ПБЦ являются важными факторами риска данного осложнения.


Гепатоцеллюлярный рак

Для выявления первичного билиарного холангита необходимо учитывать не только клинические признаки, но и результаты лабораторных и инструментальных исследований. Основные симптомы, на которые следует обратить внимание, — кожный зуд и утомляемость. Биохимические показатели, такие как уровень щелочной фосфатазы и ГГТП, отражают тяжесть заболевания. Повышенный уровень трансаминаз, билирубина и другие показатели также могут свидетельствовать о наличии ПБХ.

Иммунологические маркеры, включая наличие АМА и другие антитела, также играют важную роль в диагностике. Инструментальные методы, такие как УЗИ и ультразвуковая эластометрия, помогают подтвердить наличие фиброза и цирроза печени. Морфологическое исследование с помощью пункционной биопсии также может быть рекомендовано для уточнения диагноза.

Все эти методы помогают не только поставить диагноз ПБХ, но и провести дифференциальную диагностику с другими патологиями. Важно своевременное и точное определение этого заболевания для назначения правильного лечения и прогнозирования результатов.

Пункционная биопсия печени

Итак, важно учитывать различные аспекты при диагностике первичного билиарного холангита, чтобы предотвратить возможные осложнения и обеспечить наиболее эффективное лечение.

Диагноз ПБХ можешь поставить при повышении уровня щелочной фосфатазы и наличии определенных иммунологических маркеров. Дифференцировать его следует с другими патологиями, чтобы выбрать оптимальный подход к лечению.

Поскольку причина первичного билиарного холангита до сих пор не установлена, нет специфического лечения, направленного на причину. Основная цель терапии — предотвращение развития цирроза и его осложнений, а также облегчение сопутствующих симптомов.

Терапия, направленная на патогенез 

Терапия, направленная на патогенез, включает лечение, направленное на активизацию защитных сил организма для устранения патологии. Уже несколько лет основным препаратом при лечении ПБХ является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Это вещество, производимое в печени, не обладает высокой токсичностью. Основные эффекты УДХК связаны с механизмами развития ПБХ. Он обладает антихолестатическим, иммуномодулирующим, антифибротическим и цитопротективным действием.

Эффективность УДХК доказана во многих исследованиях, поэтому этот препарат рекомендуется для приема всем пациентам с ПБХ. Оптимальная доза составляет 13-15 мг/кг в сутки в один или два приема (для улучшения переносимости). УДХК следует принимать непрерывно: пожизненно или до проведения трансплантации печени. Побочные эффекты от препарата минимальны и сводятся к увеличению веса, редким случаям облысения, а также возможно к метеоризму и диарее.

При недостаточной эффективности УДХК рекомендуется дополнительное назначение обетихолевой кислоты (ОБХК). При несовместимости с УДХК обетихолевая кислота применяется как монотерапия. Терапевтический эффект ОБХК направлен на подавление синтеза желчных кислот. Эффективность и безопасность ОБХК были подтверждены во многих клинических испытаниях. Однако при ее приеме возможно усиление зуда кожи. Рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки с последующим увеличением до 10 мг .

Иммунодепрессивная терапия

Для улучшения эффективности лечения в сочетании с УДХК используют препараты с иммунодепрессивным и противовоспалительным эффектом: будесонид, метипред, а также фибраты, которые обладают антихолестатическим действием. Применение иммунодепрессантов особенно оправдано при ПБХ с признаками аутоиммунного гепатита. Однако в свете отсутствия официальных публикаций результатов рандомизированных клинических исследований по применению будесонида и фибратов (в сочетании с УДХК) при ПБХ, Европейское общество по изучению печени (EASL) не рекомендует их использование.

Симптоматическая терапия

Для снижения интенсивности зуда кожи используется препарат первой линии: холестирамин в дозе 12-16 г/сут, который связывает токсичные желчные кислоты в кишечнике и выводит их из организма. Следует отметить, что прием холестирамина должен проводиться через 2-4 часа после приема других медикаментов, так как он может препятствовать их усвоению. Возможны побочные эффекты, такие как метеоризм и запор. Для снижения зуда кожи второй линией является рифампицин в дозе 30-500 мг (до 10 мг/кг в сутки). Также рекомендуется рифаксимин — 600-1200 мг/сут, метронидазол (750 мг/сут в 3 приема в неделю), пропофол (до 15 мг/сут). Поскольку эти препараты могут вызывать гепатотоксичность, рекомендуется контролировать биохимические показатели функции печени во время их приема и в случае ухудшения отменять препараты.

Иногда применяют препараты третьей линии — антагонисты опиоидных рецепторов — налтрексон и налмефен. Они способствуют снижению ощущения зуда.

Для уменьшения зуда кожи также можно использовать: смягчающие местные средства, экстракт овсяной муки (увлажняет и восстанавливает кожу) и холодные ванны или душ перед сном. У некоторых пациентов мучительному зуду кожи может присоединиться психогенный зуд. Для снижения интенсивности при таких случаях возможно проведение психотерапии. При необходимости также проводится лекарственная терапия осложнений ПБХ и цирроза печени.

Трансплантация печени

<img src="https://okohbvl.ru/ru/wp-content/uploads/biliarnij-tsirroz-pecheni-simptomi-i-lechenie.jpg" alt="undefinedТрансплантация печени «>

Трансплантацию печени (ТП) при первичном билиарном холангите проводят по тем же показаниям, что и при других заболеваниях печени. Прогноз после ТП, как правило, благоприятный, с выживаемостью более 80-85% через 5 лет. Возможны рецидивы заболевания после ТП, которые в среднем наблюдаются у 20% пациентов.

Трансплантация печени

Непосредственная причина первичного билиарного холангита остается неизвестной, поэтому профилактические меры для предотвращения данной болезни не разработаны. Учитывая возможное влияние окружающих факторов риска (курение, ксенобиотики, инфекции мочеполовых путей), желательно избегать их воздействия. Для раннего выявления заболевания целесообразно провести комплексное обследование близких родственников лиц, страдающих ПБХ.

Средняя продолжительность жизни пациентов с первичным билиарным холангитом при отсутствии адекватного лечения обычно составляет около 5-10 лет. Если начать применение УДХК препаратов на ранних стадиях и получить на них положительный эффект, это может изменить клиническую картину заболевания, замедлить прогрессирование фиброза и улучшить качество жизни пациента.

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis // J. Hepatol. — 2017; 67(10: 145-172. ссылка
2. Boonstra K., Kunst A. E., Stadhouders P. H., Tuynman H. A. et al. Rising incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis: a large population-based study // Liver Int. — 2014; 34: e31-e38.ссылка
3. Dahlan Y., Smith L., Simmonds D., Jewell L. D., Wanless I., Heathcote E. J., et al. Pediatric-onset primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 2003; 125: 1476-1479. ссылка
4. Lleo A., Jepsen P., Morenghi E., Carbone M., Moroni L., Battezzati P. M., et al. Evolving trends in female to male incidence and male mortality of primary biliary cholangitis // Sci Rep. — 2016; 6: 25906.ссылка
5. Jesse M. Civan Первичный билиарный холангит (ПБХ) // Справочники MSD. — 2018.
6. Bittencourt P. L., Farias A. Q., Abrantes– Lemos C. P., et al. Prevalence of immune disturbances and chronic liver disease in family members of patients with primary biliary cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol. — 2004; 19: 873-878.ссылка
7. Invernizzi P., Battezzati P. M., Crosignani A., et al. Peculiar HLA polymorphisms in Italian patients with primary biliary cirrhosis // J Hepatol. — 2003; 38: 401-406.ссылка
8. Juran B. D., Lazaridis K. N. Environmental factors in primary biliary cirrhosis // Semin Liver Dis. — 2014; 34: 265-272.ссылка
9. Webb G. J., Hirschfield G. M. Using GWAS to identify genetic predisposition in hepatic autoimmunity // J Autoimmun. — 2016; 66: 25-39.ссылка
10. Шептулина А. Ф., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Критическая оценка патогенетических факторов первичного билиарного цирроза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2013; 3: 39-48.
11. Буеверов А. О. Патогенез аутоиммунных заболеваний печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001; 4: 59-61.
12. Prince M. I., Chetwynd A., Craig W. L., Metcalf J. V., James O. F. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort // Gut. — 2004; 53: 865-870. [Erratum, Gut. — 2004;53:1216.ссылка
13. Mells G., Pells G., Newton J. L., Heneghan M., Neuberger J. M., Day D., et al. The impact of primary biliary cirrhosis on perceived quality of life: the UK-PBC National Study // Hepatology. — 2013; 58: 273-283.ссылка
14. Talwalkar J. A., Souto E., Jorgensen R. A., Lindor K. D. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2003; 1: 297-302.ссылка
15. Trivedi P. J., Corpechot C., Pares A., Hirschfield G. M. Risk stratification in autoimmune cholestatic liver diseases: Opportunities for clinicians and trialists // Hepatology. — 2016; 63: 644-659.ссылка
16. Маннс М. Диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001; 4: 49-51.
17. Подымова С. Д. Болезни печени: руководство для врачей. — М.; 2005.
18. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / пер. с нем. — М., 2005: 54-87.
19. Шептулина А. Ф., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Критическая оценка патогенетических факторов первичного билиарного цирроза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2013; 3: 39-48.
20. Guidelines for the management of primary biliary cirrhosis. The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group supported by the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan // Hepatology Research. — 2014; 44 Suppl S1: 71-90.
21. Levy C., Lindor K. D. Management of osteoporosis, fat–soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in primary biliary cirrhosis // Clin Liver Dis. — 2003; 7: 901–910.ссылка
22. Longo M., Crosignani A., Battezzati P. M., et al. Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis // Gut. — 2002; 51: 265–269.ссылка
23. Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы / пер. c нем. М., 2009: 64-71.
24. Trivedi P. J., Lammers W. J., van Buuren H. R., Pares A., Floreani A., Janssen H. L., et al. Stratification of hepatocellular carcinoma risk in primary biliary cirrhosis: a multicentre international study // Gut. — 2016; 65: 321–329.ссылка
25. Ильченко Л. Ю., Решетняк В. И. Клинико-лабораторные критерии диагностики первичного билиарнго цирроза и современная терапия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2011; 5: 41-51.
26. Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: indications and risk of recurrence // J Hepatol. — 2003; 39: 142-148.
27. Окороков А. Н. Руководство по лечению внутренних болезней. Т. 3. Лечение болезней печени, желчных путей, поджелудочной железы. —М., 2010.