Аутоиммунный гепатит - симптомы и лечение

Аутоиммунный гепатит (Autoimmune hepatitis) — это недуг, при котором организмная иммунная система нападает на ткани печени. Особенных признаков у болезни нет, больные могут жаловаться на усталость, утрату аппетита, боли в суставах, желтуху, аменорею, повышение температуры тела .

Аутоиммунный гепатит (АИГ) успешно лечится иммуносупрессивными препаратами, однако без адекватной терапии зачастую приводит к циррозу, печеночной недостаточности и смерти.

Аутоиммунный гепатит

Впервые АИГ был описан в 1942 году S. Amberg, а затем в 1950 году W. Leber. Впоследствии заболевание называли по-разному: гипер-γ-глобулинемическим хроническим гепатитом, хроническим активным гепатитом, хроническим агрессивным гепатитом, плазмацитоклеточным гепатитом, аутоиммунным хроническим активным гепатитом, люпоидным гепатитом. В 1965 году I. Mackay предложил термин «аутоиммунный гепатит», который закрепился как наиболее точный и подходящий .

Распространённость аутоиммунного гепатита

В последние десятилетия АИГ диагностируют всё чаще. Среди взрослых отмечают от 0,67 до 2 случаев на 100 000 населения, среди детей — от 0,23 до 0,4 случая. В азиатских странах заболеваемость АИГ значительно меньше.

Женщины страдают АИГ чаще, чем мужчины: среди детей с этим недугом — 60–76 % девочек, среди взрослых — 71–95 % женщин .

Ранее считалось, что АИГ чаще проявляется в определённом возрасте (в 10–30 и 40–60 лет). Но сегодня доказано, что болезнь одинаково может возникать в любом возрасте . Её выявляют у людей различных национальностей, однако раса и этническая принадлежность могут влиять на течение заболевания. Так, у жителей Аляски недуг чаще начинается с желтухи, у латиноамериканцев — с цирроза печени. У афроамериканцев более распространены рецидивы после трансплантации печени .

Причины аутоиммунного гепатита

АИГ — это сложное генетическое заболевание, которое возникает при взаимодействии нескольких факторов:

• генетических (генотипы DRB1*03:01 — недуг развивается в раннем возрасте, протекает тяжело, сопровождается циррозом печени; DRB1*04:01 — гепатит развивается в старшем возрасте, сопровождается другими иммунными заболеваниями, успешно поддается лечению);
• эпигенетических, т. е. при которых меняется активность генов, но первичная структура ДНК остается неизменной (изменение структуры нуклеосом; ацетилирование гистонов может увеличить экспрессию привоспалительных генов);
• иммунологических (вызванных привоспалительными цитокинами и аутореактивными Т-клетками);
• экологических (загрязнение окружающей среды, употребление наркотиков и алкоголя, дефицит витамина D) .

Предполагается, что запустить аутоиммунные реакции у людей с генетической предрасположенностью могут вирусы и ксенобиотики (чужеродные для организма химические вещества) . Среди факторов риска можно отметить заражение гепатитами A, B, C и вирусом герпеса, а также прием различных лекарств, например антибиотиков (Нитрофурантоина и Миноксицилина ) и антицитокиновых препаратов.

Если у вас увиделись симптомы, внезапно появившиеся самостоятельно, не занимайтесь самолечением. Лучше проконсультируйтесь у врача, чтобы избежать возможных опасностей для вашего здоровья!

У каждого пациента проявления АИГ могут быть индивидуальны: отсутствие симптомов поражения печени на фоне тяжелых форм, напоминающих острый или вспышечный вирусный гепатит.

Большинство людей с АИГ жалуются на подавленное состояние. Еще одни из частых признаков: слабость, снижение работоспособности, потеря аппетита, болезненность в суставах, появление желтухи, аменорея и повышение температуры тела .

В 14–44 % случаев АИГ совмещается с другими аутоиммунными заболеваниями, симптомы которых могут прикрывать проявления поражения печени . Чаще всего распространены аутоиммунный тиреоидит, целиакия, язвенный колит, гломерулонефрит, синдром Шёгрена, сахарный диабет 1-го типа, склеродермия, синдром Рейно, ревматический васкулит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения и первичный склерозирующий холангит .

В 25–75 % случаев АИГ начинается с острого гепатита, в 3–6 % случаев проявляется острая печеночная недостаточность . При таких сценариях внезапно наступают серьезные метаболические нарушения. Они связаны с острым некрозом клеток печени и характеризуются резким ухудшением результатов анализов, слабостью и появлением желтухи. Также возникает печеночная энцефалопатия и коагулопатия, что влечет за собой деградацию работы мозга и нарушение свертываемости крови. При диагностике важно исключить инфекции вирусами, повреждение токсическими веществами и побочное действие лекарств.

Часто, в 30–70 % случаев, АИГ протекает без выраженных симптомов. Диагноз в этих случаях ставится уже при выявлении цирроза печени на этапе проявления симптомов печеночной недостаточности. Болезнь на данном этапе выявляют приблизительно в 30 %, чаще всего у детей и пожилых людей .

К признакам печеночной недостаточности относятся накопление жидкости в брюшной полости, отечность, нарушение функционирования мозга. Соответственно, увеличиваются мелкие сосуды на лице, возникают кровоизлияния и общее покраснение (пальмарная эритема).

Пальмарная эритема [29]

При осмотре могут зафиксировать увеличение печени и селезенки. Также можно выявить признаки кровотечений из расширившихся вен пищевода, желтуху, расширение капилляров кожи. Однако есть случаи, когда нет аномалий от нормы .

Симптомы аутоиммунного гепатита иногда могут проявиться во время беременности или в первые часы после родов. У многих женщин на фоне гормональных изменений симптомы заболевания могут ослабнуть, но после родов может возникнуть обострение .

Несмотря на то, что патогенез аутоиммунного гепатита изучен недостаточно, существует все больше доказательств генетической предрасположенности к развитию этого заболевания. Исследования указывают на тесную связь возникновения АИГ с антигенами HLA, которые регулируют белки, участвующие в иммунном ответе .

Различные молекулы HLA и анти-HLA, а также воздействие провоцирующих факторов в окружающей среде, таких как вирусы, токсины и микроорганизмы, играют ключевую роль в развитии опосредованного Т-клеточного иммунного ответа. Нарушение толерантности к аутоантигенам гепатоцитов под влиянием различных факторов запускает иммунные реакции, при которых собственные антигены воспринимаются как чужеродные. Нарушение толерантности происходит у людей с генетическими мутациями .

При воздействии провоцирующих факторов и генетической предрасположенности иммунологический контроль над аутореактивными клонами лимфоцитов ослабляется. Эти клетки обычно поддерживаются на низком уровне и не приводят к повреждению тканей. Нарушение этого баланса запускает аутоиммунный процесс, который приводит к развитию заболевания .

Эти процессы включают:

• увеличение экспрессии аутоантигенов и HLA II класса на поверхности гепатоцитов;
• активация В-клеток и Т-хелперов 1-го типа;
• нарушение баланса Т-лимфоцитов в пользу патогенных клеток .

Увеличение количества патогенных Т-лимфоцитов связано с уровнем фиброза печени: чем больше таких клеток, тем больше фиброз. Патогенные лимфоциты вырабатывают провоспалительные цитокины и подавляют регуляторные Т-лимфоциты, что нарушает устойчивость к собственным антигенам, что аспечает и поддерживает аутоиммунное поражение печени .

При разрушении гепатоцитов в условиях выраженного воспаления и некроза активируются звёздчатые клетки печени, которые усиливают местные иммунные реакции, что приводит к прогрессирующему портальному фиброзу. Без лечения это может привести к циррозу .

Определение подтипа аутоиммунного гепатита основано на профиле обнаруженных специфических аутоантител.

Существует два вида подтипов:

• Первый подтип характеризуется наличием антинуклеарных (ANA) и/или антигладкомышечных (SMA) антител;
• Второй подтип выявляется по наличию антител к почечно-печеночным микросомам 1-го типа (LKM-1), обычно отсутствуют ANA и SMA .

Некоторые исследователи выделяют также 3-й подтип, связанный с антителами к растворимому антигену печени (анти-SLA).

У 20% пациентов наблюдается серонегативный подтип аутоиммунного гепатита — болезнь развивается, но её подтип остается неизвестным из-за отсутствия типичных маркеров. При подозрении на серонегативный подтип требуется дополнительное обследование на аутоантитела .

Характерные признаки подтипов аутоиммунного гепатита (AASLD, 2019)

Классификация подтипов аутоиммунного гепатита позволяет выбрать оптимальное лечение и оценить прогноз заболевания у детей. Для взрослых больных эта информация не всегда имеет большую значимость .

Осложнения аутоиммунного гепатита могут быть разделены на две группы:

• вызванные самим заболеванием;
• возникшие из-за иммуносупрессивной терапии.

При своевременной диагностике и надлежащем лечении осложнения, вызванные болезнью, проявляются реже. Благодаря увеличению количества обследований и улучшению доступности анализов на аутоантитела, врачи стали более информированными о заболевании и чаще проводят скрининг, что позволяет выявлять аутоиммунный гепатит на ранних стадиях, до развития фиброза или цирроза печени.

Среди осложнений цирроза печени можно выделить:

• повышенное давление в системе воротной вены из-за нарушения кровотока в портальных сосудах, печеночных венах и нижней полой вене (портальная гипертензия);
• варикозное расширение вен пищевода и желудка;
• накопление жидкости в брюшной полости (асцит);
• печеночная энцефалопатия;
• снижение синтеза белков плазмы; сюда входит синтез желчных кислот, необходимых для переваривания и усвоения жиров;
• нарушение свертываемости крови (гипокоагуляция);
• увеличение селезенки, что может привести к снижению содержания форменных элементов в крови (спленомегалия и гиперспленизм) .

Пациенты могут жаловаться на сильную слабость, отеки на ногах, увеличение объема живота, боли и давление в правом и/или левом подреберьях, кровотечения из носа и десен, проблемы с ориентацией в пространстве и времени. В тяжелых случаях возможна рвота с кровью и потеря сознания. Часто пациенты не могут оценить серьезность своего состояния, поэтому необходимо, чтобы их постоянно наблюдали близкие.

Поиск аутоиммунного гепатита затруднен из-за отсутствия определенного признака заболевания. Диагноз устанавливается на основе клинических, иммунологических и гистологических признаков.

Первая система оценки диагностики АИГ была разработана Международной группой изучения аутоиммунного гепатита (IAIHG) в 1993 году и пересмотрена в 1999 году. Первоначальная система оказалась слишком сложной для применения в клинической практике, включая различные биохимические, иммунологические и гистологические показатели, генетический анализ, оценку анамнеза и реакцию на глюкокортикостероиды.

В 2008 году была разработана упрощенная система оценки диагностики аутоиммунного гепатита, которая упростила работу клиницистов, основанная на четырех критериях: наличие и титр специфических аутоантител, уровень IgG, типичные гистологические признаки и отсутствие маркеров вирусных гепатитов.

Диагностическая система балльной оценки АИГ

Лабораторная диагностика

АИГ проявляется увеличением уровня АСТ и АЛТ в крови, гамма-глобулинов или иммуноглобулина G (IgG). В крови появляются специфические аутоантитела. Для постановки диагноза важно учитывать не только вид антител, но и их титр и сочетание, что помогает отличить АИГ от других печеночных заболеваний.

Основные антитела, которые встречаются при АИГ:

• антинуклеарные антитела (ANA);
• аутоантитела к гладким мышцам (ASMA);
• к микросомальному антигену печени и почек (LKM);
• к растворимому антигену печени и поджелудочной железы (SLA/LP);
• к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGPR).

Для анализа антител берется кровь из вены, необязательно на голодный желудок. В больницах обычно проводят скрининг ANA, AMA и ANCA.

Титры и специфичность антител могут меняться в течение болезни. У пациентов, у которых антитела не были обнаружены на начальном этапе, они могут проявиться позднее. Иногда необходимо повторное обследование для правильного диагноза. Нет жестких сроков для повторного анализа. У взрослых пациентов титры антител слабо связаны с активностью болезни, симптомами и эффективностью лечения. У детей титры антител могут помочь в определении активности процесса и эффективности лечения.

Взрослым рекомендуется проводить контроль раз в год, чтобы исключить развитие других аутоиммунных заболеваний печени. Также рекомендуется повторный анализ перед прекращением лечения — лекарства можно отменить только после исчезновения антител. Для детей частоту обследований определяет врач.

Для оценки эффективности лечения АИГ, ответа на терапию и прогноза можно использовать маркеры сыворотки крови: FibroTest, APRI, FIB-4, ELF.

Биопсия печени

Одним из основных методов подтверждения АИГ является биопсия печени с последующим анализом тканей. Это позволяет определить стадию и активность АИГ и правильно выбрать лечение.

Инструментальная диагностика

Для оценки эффективности лечения АИГ и прогноза можно использовать маркеры сыворотки крови и инструментальные методы, такие как фиброскан и магнитно-резонансная эластография. Фиброскан измеряет плотность печени, а эластография позволяет определить жесткость и эластичность тканей.

Фиброскан

Дифференциальная диагностика

Диагноз АИГ является диагнозом исключения и устанавливается при отсутствии признаков других заболеваний.

АИГ следует отличать от следующих заболеваний:

• других аутоиммунных заболеваний печени, таких как первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, IgG4-ассоциированный холангит;
• хронических вирусных гепатитов, таких как гепатит B и гепатит C;
• холангиопатии при ВИЧ-инфекции;
• алкогольной болезни печени;
• лекарственного поражения печени;
• гранулематозного гепатита;
• гемохроматоза;
• неалкогольного стеатогепатита;
• дефицита α-1-антитрипсина;
• болезни Вильсона;
• системной красной волчанки;
• целиакии.

Не всем пациентам с диагнозом аутоиммунного гепатита требуется применение иммунодепрессивной терапии. В экспертных рекомендациях описаны чёткие показания для начала лечения.

Полные показания:

• AST в сыворотке ≥10 НЗ;
• AST в сыворотке ≥5 НЗ, γ-глобулины ≥ 2 НЗ;
• мостовидные или мультилобулярные некрозы;
• выраженные симптомы: тяжёлая слабость, снижение работоспособности и боли в суставах.

Относительные показания:

• средние симптомы: сильная усталость, боли в суставах, желтуха;
• AST и γ-глобулины ниже, чем в абсолютных показаниях;
• перипортальный гепатит;
• низкая минеральная плотность костей, эмоциональная лабильность, гипертония, диабет, низкое содержание форменных элементов в крови (лейкоциты ≤ 2,5 × 10/л, тромбоциты ≤ 50 × 10/л).

Лечение не рекомендуется:

• бессимптомное течение, уровни AST и γ-глобулинов в норме или незначительно повышены;
• компрессионные переломы, психоз, декомпенсированный диабет, неконтролируемая гипертония, непереносимость Азатиоприна;
• неактивный цирроз или портальный гепатит;
• выраженная цитопения (лейкоциты < 2,5 × 10/л, тромбоциты < 50 × 10/л) .

Фармакологическая терапия

Для лечения аутоиммунного гепатита в первую очередь используются глюкокортикостероиды (ГКС). Монотерапия Преднизолоном и комбинация Преднизолона с Азатиоприном показали эффективность у пациентов с тяжёлым аутоиммунным гепатитом, в том числе с циррозом. В клинических исследованиях также было доказано равноценное действие этих двух схем, но согласно актуальным клиническим рекомендациям (РГА, BSG, EASL, AASLD) комбинированный вариант предпочтительнее: в нём используются более низкие дозы ГКС, что уменьшает риск возникновения побочных эффектов.

Большинству пациентов помогает терапия ГКС, но при побочных эффектах или невосприимчивости к лечению предлагается использовать альтернативные иммунодепрессанты: Будесонид, Микофенолат мофетил, Такролимус и Циклоспорин А.

Только лечащий врач может правильно оценить показания, противопоказания, сопутствующую патологию, риски терапии и принять решение о схеме терапии для конкретного пациента.

Единодушного мнения о длительности иммунодепрессивной терапии нет. На практике прекращают лечение, если аутоантитела не появляются в течение 18 месяцев — 3 лет. При этом, чтобы подтвердить отсутствие воспаления в печени, нужно провести контрольную биопсию. После отмены препаратов также необходимо сдать анализ на аутоантитела. Контроль проводится приблизительно раз в год. Эти анализы важны в том числе потому, что одно аутоиммунное заболевание может уйти, а другое возникнуть .

Пациенты, у которых сохраняются анти-SLA/LP и анти-LKM-1, обычно нуждаются в постоянном лечении.

У части больных с нормальными лабораторными показателями сохраняется перипортальный гепатит. Поэтому перед отменой терапии целесообразно выполнить повторную биопсию печени .

Основные осложнения, связанные с длительной иммунодепрессивной терапией:

• увеличение массы тела;
• отёки ног и области крестца;
• синдром Кушинга;
• стероидные акне;
• рост волос у женщин по мужскому типу;
• стрии на животе;
• стероидный диабет;
• задержка роста у детей;
• остеопения и остеопороз;
• нейтропения;
• аллергические реакции;
• инфекционные осложнения.

Трансплантация печени

Трансплантация печени — это хирургическое вмешательство, при котором больную печень заменяют на здоровую печень другого человека. Выживаемость пациентов и трансплантата после операции составляет 83–92 %. После пересадки печени пациенту требуется наблюдаться у гастроэнтеролога. Риск развития рецидива аутоиммунного гепатита в новой печени составляет 25 % в течение первых 5 лет после трансплантации и более 50 % спустя 10 лет .

Прогноз при автоиммунном гепатите в первую очередь зависит от своевременности постановки диагноза. Поздняя диагностика (то есть на стадии цирроза печени) является одним из основных факторов риска неблагоприятного течения вместе с высокой активностью воспаления, отсроченным началом лечения, молодым возрастом и генотипом HLA DR3 .

Долгосрочный прогноз для пациентов значительно улучшился после внедрения в клиническую практику иммунодепрессантной терапии:

• 10-летняя выживаемость составляет от 85,5% до 99,3%;
• 20-летняя – от 70% до 80%.

Без лечения у пациентов с циррозом печени 10-летняя выживаемость составляет 67 % и 71,2 % соответственно .

Прогноз у больных с автоиммунным гепатитом 2-го типа менее благоприятен, особенно у детей и подростков. У них заболевание прогрессирует быстрее, а эффективность иммунодепрессантной терапии ниже. Это связано с более агрессивным типом гепатита. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 5 лет после установления диагноза цирроза печени составляет 4–7% .

При ранней диагностике и своевременном начале терапии только 4% пациентов с автоиммунным гепатитом нуждаются в трансплантации печени .

Меры первичной профилактики пока не разработаны, так как точная причина и механизм развития заболевания неизвестны. Вероятно, профилактикой может быть ограничение воздействия вредных факторов внешней среды (вирусных инфекций, лекарственных препаратов).

Врачи различных специальностей должны быть в курсе течения автоиммунного гепатита. Это поможет своевременно выявить заболевание и назначить лечение, предотвращая тем самым развитие осложнений.

1. Гомеостаз иммунной системы и заболевания печени // Ивашкин В. Т. // РЖГГК. — 2009. — Т. 19, № 3. — С 4–12.
2. Практическое руководство по аутоиммунным заболеваниям печени // Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. // М.: М-Вести, 2011. — 112 с.
3. Аутоиммунные патологии печени и перекрёстный синдром // Лейшнер У. // М.: Анахарсис, 2005. — 176 с.
4. Новшества в диагностике, патогенезе и лечении аутоиммунного гепатита // Широкова Е. Н., Ивашкин К. В., Ивашкин В. Т. // РЖГГК. — 2012. — Т. 22, № 5. — С. 37–45.
5. Рекомендации British Society of Gastroenterology по управлению аутоиммунным гепатитом // Gleeson D., Heneghan M. A. // Gut. — 2011. — Vol. 60, № 12. — P. 1611–1629. ссылка
6. Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита // Manns M. P., Czaja A. J., Gorham J. D. et al. // Hepatol. — 2010. — Vol. 51, № 6. — P. 2193–2213.ссылка
7. Клинические практические рекомендации по аутоиммунному гепатиту // Lohse A. W., Chazouilleres O., Dalekos G. // J Hepatol. — 2015. — Vol. 63. — P. 971–1004. ссылка
8. Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита // Ивашкин В. Т., Буеверов А. О., Маевская М. В., Абдулганиева Д. И. // М., 2013. — 21 с.
9. Рекомендации и руководство по практике аутоиммунного гепатита от American Association for the Study of Liver Diseases // Mack C. L., Adams D., Assis D. N. et al. // Hepatology. — 2020. — Vol. 72, № 2. — Р. 671–722.ссылка
10. Долгосрочные результаты лечения аутоиммунного гепатита // Hoeroldt B., McFarlane E., Dube A. et al. // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 140, № 7. — Р. 1980–1989. ссылка
11. Текущие концепции патогенеза аутоиммунного гепатита // Czaja A. J. // World J Gastroenterol. — 2019. — Vol. 25, № 45. — Р. 6579–6606. ссылка
12. Аутоиммунный гепатит — иммунологически обусловленная патология печени — диагностика и стратегии лечения // Sucher E., Sucher R., Gradistanac T. et al. // J Immunol Res. — 2019.ссылка
13. Клинические практические рекомендации Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печеночных заболеваний: диагностика и управление пациентами с аутоиммунным гепатитом // Wang G., Tanaka A., Zhao H. et al. // Hepatol Int. — 2021. — Vol. 15, № 2. — Р. 223–257. ссылка
14. Упрощенные критерии диагностики аутоиммунного гепатита // Hennes E. M., Zeniya M., Czaja A. J., Parés A. et al. // Hepatology. — 2008. — Vol. 48, № 1. — P. 169–176. ссылка
15. Неинвазивная диагностика и мониторинг аутоиммунного гепатита // Lemoinne S., Heurgue A., Bouzbib C. et al. // Clin Res Hepatol Gastroenterol. — 2022. — Vol. 46, № 1. ссылка
16. Аутоиммунный гепатит // Wolf D. C., Raghuraman U. V. // Medscape. — 2021.
17. Популяционная распространенность, заболеваемость и бремя аутоиммунного гепатита в Южной Корее // Kim B. H., Choi H. Y., Ki M. et al. // PLoS One. — 2017. — Vol. 12, № 8. ссылка
18. Клинические, биохимические и гистологические критерии ремиссии при тяжелой хронической активной печеночной патологии: контролируемое изучение методов лечения и раннего прогноза // Soloway R. D., Summerskill W. H., Baggenstoss A. H. et al. // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 63, № 5. — Р. 820–833. ссылка
19. Варианты лечения аутоиммунного гепатита: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований // Lamers M. M., van Oijen M. G., Pronk M., Drenth J. P. // J Hepatol. — 2010. — Vol. 53, № 1. — Р. 191–198.ссылка
20. Аутоиммунные заболевания печени, автоиммунитет и трансплантация печени // Carbone M., Neuberger J. M. // J Hepatol. — 2014. — Vol. 60, № 1. — Р. 210–223.ссылка
21. Перекрёстный синдром аутоиммунного гепатита / первичного билиарного цирроза: лечение, предикторы эффективного ответа на терапию и прогноз выживаемости // Широкова Е. Н., Ивашкин В. Т. // Российские Медицинские Вести. — 2011. — Т. 16, № 2. — С. 26–35.
22. Влияние титров антинуклеарных антител и антител к гладкому мицету на рецидив заболевания и выживаемость трансплантата после трансплантации печени у пациентов с аутоиммунным гепатитом // Dbouk N., Parekh S. // J Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 28, № 3. — Р. 537–542. ссылка
23. C. P. Strassburg // Strassburg C. P. // Dig Dis. — 2013. — Vol. 31, № 1. — Р. 155–163. ссылка
24. Гепатоцеллюлярный карцинома и выживаемость у пациентов с аутоиммунным гепатитом (Japanese National Hospital Organization-autoimmune hepatitis prospective study) // Migita K., Watanabe Y., Jiuchi Y. et al. // Liver Int. — 2012. — Vol. 32, № 5. — Р. 837–844.ссылка
25. Естественная история активного хронического гепатита. I. Клинические особенности, течение, диагностические критерии, заболеваемость, смертность и выживаемость // Mistilis S. P., Skyring A. P., Blackburn C. R. // Australas Ann Med. — 1968. — Vol. 17, № 3. — Р. 214–223.ссылка
26. Гепатоцеллюлярный карцинома и другие опухоли при аутоиммунном гепатите // Czaja A. J. // Dig Dis Sci. — 2013. — Vol. 58, № 6. — Р. 1459–1476. ссылка
27. Клинические особенности цирроза у японских пациентов с типом I аутоиммунного гепатита // Abe К., Katsushima F., Kanno Y. // Intern Med. — 2012. — Vol. 51, № 24. — Р. 3323–3328. ссылка
28. Долгосрочные результаты лечения аутоиммунного гепатита в Южной Корее // Kil J. S., Lee J. H., Han A. R. et al. // J Korean Med Sci. — 2010. — Vol. 25, № 1. — Р. 54–60. ссылка
29. Красные пятна на ладонях // Labrador S., Vano-Galvan S. // Journal of Clinical Cases and Reports. — 2020. — № 4.